С.В.Комар – зав. інфекційним відділенням дитячої клінічної лікарні № 1 м. Київ
І.В.Раус – Центр з профілактики і боротьби зі СНІДом, м. Київ
Ж.В.Антоненко - Центр з профілактики і боротьби зі СНІДом, м. Київ
Україна перебуває сьогодні на прозі застосування етіотропного лікування ВІЛ-інфекції в державному масштабі.
За рахунок програми фінансування Глобального фонду по боротьбі з малярією., СНІДом і туберкульозом для „людей, які живуть з ВІЛ” (ЛЖВ) в нашій країні розпочався справді новий період – період надії, можливості жити, долаючи руйнівну дію вірусу, працювати, народжувати та виховувати дітей, а для хворої на ВІЛ-інфекцію дитини – нормально рости, розвиватися, вчитися.
В країнах, де є досвід застосування противірусного лікування, завдяки антиретровірусній терапії (АРТ) збільшилася тривалість життя хворих людей (в середньому до 50 років), значно знизилися смертність, захворюваність, пов’язані з ВІЛ, поліпшилася якість життя пацієнтів. Досвід застосування АРТ у світі налічує 10 років, сповнених великих сподівань і розчарувань, впадання у крайнощі та тупцювання на місці, злетів і падінь, зважених дискусій і пристрасних суперечок.
Та найбільш значуща ознака цих 10 років – це колосальний прогрес у пізнанні захворювання, набуті можливості контролювати вірус, подовжувати життя людини, на долю якої випало таке випробування, і підвищити його якість
В Україні на цей час завершена розробка клінічних протоколів АРТ, що включають стандарти лікування дітей і дорослих. Нам, безумовно, легше: ми йдемо вже торованими стежками, враховуючи досвід наших зарубіжних колег. Саме тому важливо знати результати міжнародних дослідницьких протоколів, аналіз яких – запорука успішної боротьби з хворобою.
Мета цієї публікації – висвітлити один з найбільш складних і важливих аспектів менеджменту ЛЖВ – АРТ, зокрема АРТ у дітей. З урахуванням поширеності ВІЛ-інфекції в Україні, міждисциплінарного характеру патології вважаємо, що ця тема актуальна як для спеціалістів в галузі ВІЛ-інфекції, так і для практикуючих дитячих лікарів різних спеціальностей.
У вузькому розумінні АРТ – це специфічні лікарські засоби, які пригнічують реплікацію ВІЛ. Оволодіння даною проблемою передбачає знання і розуміння особливостей дозування, режимів прийому, комбінацій препаратів, очікуваних побічних ефектів і т .п. Ефективне поєднання як мінімум 3-х лікарських засобів, що веде до виразного пригнічення репродукції вірусу і відновлення імунної системи, називається високоактивною АРТ (ВААРТ). Вироблення стратегії ВААРТ – один з основних напрямків у лікуванні ВІЛ, предмет інтенсивного дослідження в усьому світі.
Необхідно розуміти й те, що АРТ – це досить широке поняття, що вбирає в себе такі аспекти:
- політичний – вирішення питань менеджменту ВІЛ-позитивних людей взагалі і лікування зокрема має державний характер відповідно до особливостей інфекції (високі темпи і характер епідемії, ураження переважно осіб молодого і репродуктивного віку, загрозливий для життя характер інфекції, відсутність способів повного вилікування, необхідність широкомасштабної профілактики поведінки соціального ризику, тощо).
- економічний – пов’язаний з високою вартістю антиретровірусних препаратів, довічним їх прийманням, що потребує централізованого і контрольованого забезпечення
- соціальний – зумовлений необхідністю долати високий рівень суспільної стигматизації ЛЖВ, зокрема й серед медичних працівників.
Проведення АРТ неможливе також без наявності таких факторів:
- доступність – для лікаря це можливість вибору стартової ВААРТ з урахуванням стадії захворювання, клінічної картини, лабораторних даних, попереднього досвіду АРТ, для хворого – впевненість у тому, що терапія буде гарантованою і якісною
- своєчасність початку терапії – мають бути розроблені чіткі критерії відбору пацієнтів для лікування. Варто пам’ятати, що терапію ВІЛ-інфекції не слід розпочинати як занадто рано (оскільки перелік препаратів досить обмежений, а вірус здатний виробляти пряму та перехресну резистентність), так і занадто пізно, бо деструктивна дія вірусу може стати незворотною
- моніторинг терапії – необхідно систематично оцінювати ефективність ВААРТ, своєчасно виявляти побічні реакції, при необхідності змінювати чи переривати терапію (варіанти, коли ризик, пов’язаний з продовженням лікування, перевищує ризик, зумовлений його припиненням).
- обов’язкове врахування взаємодії препаратів з групи АРТ з іншими лікарськими засобами – протисудомними, протитуберкульозними, антигістамінними та інш.
- прихильність до терапії як збоку дитини ( для маленьких дітей – боку батьків або людей, що ними опікуються), так і з боку медичних працівників.
Важливо також зупинитись на основних питаннях, що потребують відповіді при оцінці відданості терапії в дитячому віці:
- чи інформувати дитину про суть її хвороби і якщо так, то з якого віку
- як і коли пояснити дитині, чому вона постійно приймає ліки
- з якого віку отримувати згоду дитини на терапію
- як забезпечити лікування, коли дитина відмовляється або не може вживати ліки
- як навчити дитину ковтати таблетки і капсули (підходи до лікування дітей багато в чому – результат екстраполяції протоколів і схем лікування дорослих, випуск дитячих лікарських форм відстає)
- що робити, коли батьки взагалі відмовляються давати дитині медикаменти або порушують режим дозування (відомо, якщо добова доза – менша за 95% від необхідної, ефективність терапії зменшується на 50%)
- як пацієнт і лікар повинні контролювати дотримання режиму медикаментів.
Найширший обмін інформацією між спеціалістами, які працюють в галузі ВІЛ/СНІДу, - один з необхідних факторів успішного здійснення АРТ у країні. Без цього неможливий прогрес в лікуванні і дорослих, і дітей. Керуючись саме цим положенням, використовуючи власний досвід надання допомоги дітям, хворим на ВІЛ/СНІД, ми працюємо над цією статтею.
Для чого необхідна АРТ?
Повністю позбавити організм ВІЛ неможливою. Однак ВАРТ та її схеми в формі ВААРТ є єдиним дійовим засобом контролю за інфекційним процесом, засобом, що не дає вірусу можливості розмножуватись і отримати перемогу над організмом.
Визначимо цілі ВААРТ:
1.клінічні - поліпшення якості життя пацієнтів, для дитини – забезпечення можливості рости й розвиватися
2. вірусологічні – зниження вірусного навантаження (зменшення копій РНК-ВІЛ, які вільно циркулюють в крові до рівня, що не визначається. Досягнення цієї мети дозволить:
- зупинити прогресування хвороби
- запобігти або віддалити формування резистентності
3. імунологічні
– відновлення (реконструкція) імунної системи (рівня клітин CD4+)
- забезпечення якості імунної відповіді (антигенспеціфічність)
4. терапевтичні
- можливість вибору препаратів
- зменшення частоти і ступеня проявів побічних ефектів
- підвищення відданості лікуванню
5.епідеміолрогічні – зниження ризику передачі вірусу.
Перший антиретровірусний препарат зидовудин почили застосовувати з 1986 року, коли було проведено стартове мультицентрове дослідження його ефективності у 282 волонтерів (протокол BW 002), які мали розвинуту стадію ВІЛ-інфекції. Отримані результат були приголомшливими. Так, у групі пацієнтів, взятих на 24-тижнневий протокол лікування зидовудином, уже до 17-го тижня різко знизилися ризик і частота розвитку опортуністичних інфекцій, збільшилася кількість CD4+ клітин, зменшилося вірусне навантаження, підвищилася виживаність, знизилась летальність. За час дії протоколу помер 1 пацієнт, тоді як у групі, яка отримала плацебо, - 19. Так було зроблено висновок щодо ефективності зидовудину при клінічно розгорнутих варіантах ВІЛ-інфекції. Подальші дослідження були присвячені оцінці ефективності препарату при асимптомних формах хвороби (протокол ACTG 019, EATG 020). Позитивні результати монотерапії зидовудином в обох варіантах зберігалися протягом обмеженого часу (1-2 роки), після чого настало погіршення, підтверджене клініко-лабораторними показниками. Це стало підґрунтям для вивчення причин медикаментозної резистентності, формування мутацій у вірусу і стимулом для розробки нових медикаментів.
Сучасна кваліфікація противірусних засобів, які застосовуються для лікування ВІЛ, включає декілька груп препаратів, кожен з яких пригнічує репродукцію вірусу на тому чи іншому етапі його життєвого циклу. Розглянемо ці групи („+” – наявність дитячих форм випуску; „#” – недостатньо даних щодо пікових концентрацій у немовлят).
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) – група препаратів, в основі структурі яких лежить аналог природного нуклеозиду, шо вбудовується до ланцюга ДНК про вірусу і порушує функцію зворотної транскриптази: зидовудин (ZDV, AZT) +; диданозин (ddi ВІДЕКС +); дидеоксицитабін (ddC)+; ламівудин (ЗТС)+; ставудин (d4Т ЗЕРИТ); абака вір (АВС).
Нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази - містять нефосфорильовану форму нуклеозиду:
-тенофовір (TDF) – не застосовується до 18 років
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) – блокують активний центр фермента і порушують побудову вірусної ДНК: невірапін (NVP)+; делавердин + # ; ефаверенц (EFV)+ #.
Інгібітори протеази – блокують активний центр ферменту, порушують формування білків вірусного капсиду: ритонавір (RTV) )+ #, нелфінавір (NFV) )+ #, ампренавір (APV) + #, індинавір (IDV) )+ #, саквінавір (SOV) )+ #, лопінавір (LPV) )+ #, атазанавір та їхня комбінація LPV/rtv, SOV/rtv, IDV/rtv, RTV/sqv, SOV/LPT/r.
Інгібітори фузії –представники нового класу препаратів, діють поза клітиною, зв’язують qp41 і блокують проникнення вірусу в CD4+ лімфоцити: Т20 (фузидин).
Інгібітори інтеграли – порушують процеси інформаційних вірусних РНК. Препарати знаходяться на 1-2 фазі клінічних випробувань.
Препарати групи НІЗТ, як вже зазначалося, є нуклеозидними аналогами, які через видозміну молекули нуклеозиду порушують процес синтезу ДНК і блокують дію зворотної транскриптази. З 1995 р. стали використовувати інгібітори протеази, що суттєво вплинуло на тривалість життя пацієнтів з ВІЛ-інфекцією. В 1996 р. з`явилися препарати групи ННІЗТ. Початок століття ознаменований появою і активними клінічними випробуваннями комбінованих – бустерних і подвійних бустерних інгібіторів інтегрази.
Така коротка історична довідка.
Треба зазначити, що в подоланні проблеми ВІЛ-інфекції людство зробило великий крок уперед. ВІЛ і спричинені ним захворювання, зокрема, СНІД більше не є причиною летальності в країнах, де доступна АРТ.
Цілком очевидно, що найбільш потужною має бути перша терапія; вона дасть можливість максимально довго утримувати рівень вірусного навантаження нижчий за можливості його визначення, і запобігти деструкції імунної системи, що вкрай важливо для дитячого організму, який розвивається. В контексті сказаного зрозуміло, чому не слід застосовувати монотерапію, чому бітерапію можна застосовувати, але вона є альтернативою ВААРТ.
Загальноприйнятими, в тому числі для дитячого віку, вважаються комбінації:
2НІЗТ+ІП; 2НІЗТ+ННІЗТ.
Комбінації НІЗТ: ZDV+ddi (ВІДЕКС); ZDV+ЗТС; d4Т (ЗЕРИТ)+ ddi (ВІДЕКС); d4Т (ЗЕРИТ)+ЗТС.
Не рекомендуються комбінувати: d4Т+ZDV; ddC+ d4Т; ddC+ЗТС.
Вибір ІП і ННІЗТ для стартової терапії у дітей базується на клінічних протоколах і передбачає:
1.варіант, кому надається перевага – NFV або RNV
2. альтернативний варіант:
- IDV якщо дитина може ковтати капсули;
- EFVу дітей після 3 років (JAMA, 283:492,2000)
- EFV+ NFV ( NTJM, 341:1874, 1999)
Альтернативні схеми стартової терапії у дітей:
- 2НІЗТ+ NVP (NEJM, 336:1343, 1997)
- 2НІЗТ+АВС
- 2НІЗТ
Схему 2НІЗТ+ NVP не слід застосовувати, якщо невірапін використовувався в режимі профілактики вертикальної трансмісії.
Зупинимося на використанні d4Т (ЗЕРИТ) і ddi (ВІДЕКС) – препаратів, найбільш часто застосовуваних як потужна стартова терапія дітей в Україні, зокрема в Києві.
Наведемо результати протоколів клінічних випробувань цих препаратів.
„Педіатрична фаза I/II вивчення диданозину ВІДЕКСА” (NEJ, 1991, 324:137-44) Butler K.M., Husson R. N., Balis F.M. et al.
Це був перший досвід застосування ddi в педіатричній практиці. Препарат застосовували у 43 дітей, в тому числі у 16 – тих, кого лікували AZT і у 27 наївних пацієнтів. Поняття наївності означає відсутність досвіду використання цим хворим антиретровірусних засобів. Основна мета протоколу – оцінити ефективність і безпеку диданозину. Результати такі:
- ddi (ВІДЕКС) добре сприймається дітьми
- безпечний
- для досягнення оптимальної активності препарату потрібно враховувати його фармакокінетичні особливості у конкретного хворого.
„Рандомізоване вивчення режиму дворазового денного прийому диданозину ВІДЕКСА у ВІЛ-інфікованих дітей” (J.Ped. 1993; 122: 966-973) Blanche S., Calvez T., Rousioux C.
Ddi (ВІДЕКС) застосовували у 34 дітей, які стали резистентними або не переносили AZT.
Результат дослідження продемонстрував відсутність впливу дворазового денного режиму, дозування препарату на його ефективність і переносимість. При цьому у дітей спостерігалась виразна редукція р24 антигенемії. Більш інтенсивно на лікування реагували діти, у яких рівень CD4+ лімфоцитів перевищував 50 клітин в 1 мл.
В ході наступних досліджень вивчалися можливі комбінації ddi (ВІДЕКС) з ZDV (Husson R.N. et.al. Pediatnics, 1994, 93:316-322; Muller B.U., J.RedЄ, 199 125:142-146, Gibb D., Br.J.Clin. Pharmacol, 1995, 39:257-30). Була показана більш висока ефективність бітерапії ZDV+ ddi (ВІДЕКС) порівняно з монотерапією одним з названих препаратів
Протокол PACTG 152 продемонстрував, що у дітей з симптоматичною формою ВІЛ-інфекції монотерапія ddi (ВІДЕКС) і комбінація ddi (ВІДЕКС) + ZDV більш ефективні, ніж монорепія ZDV. При цьому ефективність одного ddi (ВІДЕКС) подібна до комбінації ZDV+ ddi (ВІДЕКС) – певно через меншу гематологічну токсичність. Тільки при оцінці динаміки неврологічних порушень бітерапія превалювала за ефективністю над монотерапією ddi (ВІДЕКС) – завдяки тому, що останній гірше, ніж ZDV, долає гематоенцефалічний бар’єр.
Клінічні випробування d4Т (ЗЕРИТ) розпочалися в 1995 р., коли M.W.Klinе, L.M. Dunrl, J.F.Church та інші автори опублікували результати „Педіатричної фази I/II” у 37 дітей. З них 27 пацієнтів мали досвід лікування ZDV. У 30 дітей відзначалася симптоматична стадія хвороби. Рівень CD4+ лімфоцитів був у межах 2-2290 клітин в 1 мл.
Результати дослідження свідчили про хорошу переносимість і безпеку препарату, про те, що його фармакокінетичні властивості постійні і передбачувані (Pediatnics, 1995; 96:247-252).
Пізніше M.W.Klinе і співавтори, вивчивши результати комбінованого прийому ddi (ВІДЕКС) + d4Т (ЗЕРИТ) у 8 дітей з розвинутою формою ВІЛ-інфекції, констатували добру переносимість і безпеку поєднаного застосування цих засобів у досліджуваній групі (Pediatnics, 1996; 97:886-890).
PACTG 327 „Комбінована терапія d4Т (ЗЕРИТ)/ ddi (ВІДЕКС) у дітей з ВІЛ-інфекцією”
Вивчалася можливість застосування комбінованої терапії d4Т (ЗЕРИТ)/ ddi (ВІДЕКС) у 108 дітей віком 1,6-11,5 року з рівнем CD4+ лімфоцитів в межах 8-3432 клітин в 1 мл. Встановлено, що діти добре переносять таку терапію, ефект зберігається 48 тижнів, але вірус пригнічується не повністю (M.W.Klinе, Dyke R.B. et.al. Pediatnics, 1999.ю 103:е62).
PACTG 300 „Рандомізоване вивчення комбінованої схеми AZT/ЗТС, ddi (ВІДЕКС)/ЗТС і ddi (ВІДЕКС) монотерапії у дітей з ВІЛ-інфекцією”
Дослідження довело вищу клініко-лабораторну ефективність комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією ddi (ВІДЕКС) у 236 пацієнтів (McKinney Re., Johnson G.M. et al., J.Pediatr., 1998; 133:500-508)
Ми приділили таку увагу дослідницьким протоколам, щоб підкреслити: терапія ВІЛ-інфекції не може бути емпіричною і волюнтаристською, лише результати досліджень повинні стати основою стандартної лікувальної тактики. Слід зазначити, що важливо навчитися використовувати досвід, накоплений в інших країнах – як для вироблення стандартів, так і для систематичного оновлення.
В Києві ВААРТ почали використовувати з листопада 2001 року, коли у 2 дітей застосували трикомпонентну схему (ZDV+ddi (ВІДЕКС)+ NFV і ZDV+ddi (ВІДЕКС)+IDV); в липні 2002 року схему ddi (ВІДЕКС)+d4Т (ЗЕРИТ)+ NFV застосували ще у 8 пацієнтів.
Досвід невеликий, хворі –різнопланові, до початку АРТ знаходилися в різних стадіях захворювання, матеріальне забезпечення не дає можливості адекватно моніторувати лікування, - все це ускладнює аналіз ефективності лікування. Але певні висновки зробити можна:
- АРТ – це кардинальна ланка в лікуванні дітей з ВІЛ-інфекцією
- початку АРТ має передувати формування у батьків високої прихильності до лікування. За нашими даними, з 10 осіб, які отримують ВААРТ, у двох дітей терапія була припинена через 6 і 13 місяців через недостатню відданість батьків.
- всі діти додали у вазі, знизилися темпи їх відставання у фізичному розвитку, частота захворювань, значно рідше виникала потреба в їх госпіталізації
- реверсія таких клінічних симптомів ВІЛ, як гепатит, енцефалопатія, кардіопатія з явищами хронічної серцевої недостатності, синдром мальабсорбції, хронічна діарея, тяжка тромбоцитопенія, стала можливою тільки на тлі АРТ.
- у всіх дітей з прогресуючою лейкоенцефалопатією відзначалося уповільнення темпів наростання неврологічної симптоматики.
Кожна 100-та людина в Україні ВІЛ-позитивна, з них приблизно десята частина – діти. Вкрай цікаві і складні питання клініки ВІЛ-інфекції у дітей, діагностики і лікування опортуністичних інфекцій, вакцинопрофілактики, харчування і реабілітації. Сподіваємося, що це стане предметом подальшого обговорювання.
Очевидно одне: без широкомасштабної дискусії, в тому числі й на сторінках медичних видань, складно буде досягти прогресу в розумінні такої складної і, на жаль, надзвичайно актуальної проблеми, як ВІЛ-інфекція.