С.В.Комар – зав. инфекционным отделением детской клинической больницы № 1 г. Киев
И.В.Раус – Центр профилактики и борьбы со СПИДом, г. Киев
Ж.В.Антоненко - Центр и профилактики и борьбы со СПИДом, г. Киев
Украина находится сегодня на пороге применения этиотропного лечение ВИЧ-инфекции в государственном масштабе.
За счет программы финансирования Глобального фонда по борьбе с малярией., СПИДом и туберкулезом для „людей, которые живут с ВИЧ” (ЛЖВ) в нашей стране начался в самом деле новый период – период надежд, возможности жить, одолевая разрушительное действие вируса, работать, рожать и воспитывать детей, а для больного ВИЧ-инфекцией ребенка – нормально расти, развиваться, учиться.
В странах, где есть опыт применения противовирусного лечения, благодаря антиретровирусной терапии (АРТ) увеличилась продолжительность жизни больных людей (в среднем до 50 лет), значительно снизились смертность, заболеваемость, связанная с ВИЧ, улучшилось качество жизни пациентов. Опыт применения АРТ в мире насчитывает более 10 лет, преисполненных больших ожиданий и разочарований, впадений в крайность и топтаний на месте, взлетов и падений, взвешенных дискуссий и страстных споров.
И наиболее значащий признак этих 10 лет – это колоссальный прогресс в познании заболевания, приобретенные возможности контролировать вирус, удлинять жизнь человека, на судьбу которой выпало такое испытание, и повысить качество его жизни.
В Украине за это время завершена разработка клинических протоколов АРТ, которые включают стандарты лечения детей и взрослых. Нам, безусловно, легче: мы идем уже накатанными тропами, учитывая опыт наших зарубежных коллег. Именно поэтому важно знать результаты международных исследовательских протоколов, анализ которых – залог успешной борьбы с болезнью.
Цель этой публикации – осветить один из наиболее сложных и важных аспектов менеджмента ЛЖВ – АРТ, в частности АРТ у детей. С учетом распространенности ВИЧ-инфекции в Украине, междисциплинарного характера патологии считаем, что эта тема актуальная как для специалистов в области ВИЧ-инфекции, так и для практикующих детских врачей разных специальностей.
В узком понимании АРТ – это специфические лечебные средства, которые усложняют репликацию ВИЧ. Овладение данной проблемой предусматривает знание и понимание особенностей дозирования, режимов приема, комбинаций препаратов, ожидаемых побочных эффектов и т.п. Эффективное объединение как минимум 3-х лечебных средств, которое ведет к выразительному угнетению препродукции вируса и восстановлению иммунной системы, называется высокоактивной АРТ (ВААРТ). Изготовление стратегии ВААРТ – один из основных направлений в лечении ВИЧ, предмет интенсивного исследования во всем мире.
Необходимо понимать и то, что АРТ – это довольно широкое понятие, которое вбирает у себя такие аспекты:
- политический – решение вопросов менеджмента ВИЧ-положительных людей вообще и лечение в частности имеет государственный характер согласно особенностям инфекции (высокие темпы и характер эпидемии, поражение преимущественно лиц молодого и репродуктивного возраста, угрожающий для жизни характер инфекции, отсутствие способов полного излечения, необходимость широкомасштабной профилактики поведения социального риска, и т.п.).
- экономический – связанный с высокой стоимостью антиретровирусных препаратов, пожизненным их приемом, который нуждается в централизованном и контролируемом обеспечении
- социальный – обусловленный необходимостью одолевать высокий уровень общественной стигматизации ЛЖВ, в частности и среди медицинских работников.
Проведение АРТ невозможно также без наличия таких факторов:
- доступность – для врача это возможность выбора стартовой ВААРТ с учетом стадии заболевания, клинической картины, лабораторных данных, предыдущего опыта АРТ, для больного – уверенность в том, что терапия будет гарантированной и качественной
- своевременность начала терапии – должны быть разработаны четкие критерии отбора пациентов для лечения. Следует помнить, что терапию ВИЧ-инфекции не следует начинать как слишком рано (поскольку перечень препаратов довольно ограничен, а вирус способен вырабатывать прямую и перекрестную резистентность), так и слишком поздно, потому что деструктивное действие вируса может стать необратимым
- мониторинг терапии – необходимо систематически оценивать эффективность ВААРТ, своевременно обнаруживать побочные реакции, при необходимости изменять или прерывать терапию (варианты, когда риск, связанный с продлением лечения, превышает риск, обусловленный его прекращением).
- обязательный учет взаимодействия препаратов из группы АРТ с другими лечебными средствами – противосудорожными, противотуберкулезными, антигистаминными и др..
- благосклонность к терапии как со стороны ребенка ( для маленьких детей – стороны родителей или людей, которые их опекают), так и со стороны медицинских работников.
Важно также остановиться на основных вопросах, которые нуждаются в ответе при оценке преданности терапии в детском возрасте:
- информировать ли ребенка о сути его болезни и если да, то с какого возраста
- как и когда объяснить ребенку, почему он постоянно принимает лекарство
- с какого возраста получать согласие ребенка на терапию
- как обеспечить лечение, когда ребенок отказывается или не может употреблять лекарство
-как научить ребенка глотать таблетки и капсулы (подходы к лечению детей во многом – результат экстраполяции протоколов и схем лечения взрослых, выпуск детских врачебных форм отстает)
- что делать, когда родители вообще отказываются давать ребенку медикаменты или нарушают режим дозирования (известно, если суточная доза – меньше, чем 95% от необходимой, эффективность терапии уменьшается на 50%)
- как пациент и врач должны контролировать соблюдение режима медикаментов.
Широчайший обмен информацией между специалистами, которые работают в области ВИЧ/СПИДа, - один из необходимых факторов успешного осуществления АРТ в стране. Без этого невозможен прогресс в лечении и взрослых, и детей. Руководствуясь именно этим положением, используя собственный опыт предоставления помощи детям, больным на ВИЧ/СПИД, мы работаем над этой статьей.
Для чего необходимая АРТ?
Полностью лишить организм ВИЧ невозможно. Однако ВАРТ и ее схемы в форме ВААРТ является единым действующим средством контроля за инфекционным процессом, средством, которое не дает вирусу возможности размножаться и получить победу над организмом.
Определим целые ВААРТ:
1.клинические - улучшение качества жизни пациентов, для ребенка – обеспечение возможности расти и развиваться
2. вирусологические – снижение вирусной нагрузки (уменьшение копий РНК- ВИЧ, которые свободно циркулируют в крови к уровню, который не определяется. Достижение этой цели позволит:
- остановить прогрессирование болезни
- предотвратить или отдалить формирование резистентности
3. иммунологические
– восстановление (реконструкция) иммунной системы (уровня клеток CD4+)
- обеспечение качества иммунного ответа (антигенспецифичность)
4. терапевтические
- возможность выбора препаратов
- уменьшение частоты и степени проявлений побочных эффектов
- повышение преданности лечению
5.эпидемиологические – снижение риска передачи вируса.
Первый антиретровирусный препарат зидовудин начали применять с 1986 года, когда было проведено стартовое мультицентровое исследование его эффективности на 282 волонтерах (протокол BW 002), которые имели развитую стадию ВИЧ-инфекции. Полученные результаты были ошеломляющими. Так, в группе пациентов, взятых на 24- недельный протокол лечения зидовудином, уже к 17-ой недели резко снизились риск и частота развития оппортунистических инфекций, увеличилось количество CD4+ клеток, уменьшилась вирусная нагрузка, повысилась выживаемость, снизилась летальность. За время действия протокола умер 1 пациент, тогда как в группе, которая получила плацебо, - 19. Так был сделан вывод относительно эффективности зидовудина при клинически развернутых вариантах ВИЧ-инфекции. Дальнейшие исследования были посвящены оценке эффективности препарата при асимптомних формах болезни (протокол ACTG 019, EATG 020). Положительные результаты монотерапии зидовудином в обоих вариантах сохранялись на протяжении ограниченного времени (1-2 года), после чего наступило ухудшение, подтвержденное клинико-лабораторными показателями. Это стало основанием для изучения причин медикаментозной резистентности, формирования мутаций в вирусе и стимулом для разработки новых медикаментов
Современная квалификация противовирусных средств, которые применяются для лечения ВИЧ, включает несколько групп препаратов, каждый из которых тормозит репродукцию вируса на том или другому этапе его жизненного цикла. Рассмотрим эти группы („+” – наличие детских форм выпуска; „#” – недостаточно данных относительно пиковых концентраций у грудных детей).
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) – группа препаратов, в основе структуры которых лежит аналог естественного нуклеозида, что встраивается к цепи ДНК вируса и поднимает функцию обратной транскриптазы: зидовудин (ZDV, AZT) +; диданозин (ddi ВИДЕКС +); дидеоксицитабин (ddc)+; ламивудин (ЗТС)+; ставудин (d4Т ЗЕРИТ); абакавир (АВС).
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы - содержат нефосфорилеванную форму нуклеозида:
-тенофовир (TDF) – не применяется до 18 лет
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) – блокируют активный центр фермента и поднимают построение вирусной ДНК: невирапин (NVP)+; делавердин + # ; ефаверенц (EFV)+ #.
Ингибиторы протеазы – блокируют активный центр фермента, поднимают формирование белков вирусного капсида: ритонавир (RTV) )+ #, нелфинавир (NFV) )+ #, ампренавир (APV) + #, индинавир (IDV) )+ #, саквинавир (SOV) )+ #, лопинавир (LPV) )+ #, атазанавир и их комбинация LPV/rtv, SOV/rtv, IDV/rtv, RTV/sqv, SOV/LPT/r.
Ингибиторы фузеи – представители нового класса препаратов, действуют вне клетки, связывают qp41 и блокируют проникновение вируса в CD4+ лимфоциты: Т20 (фузидин).
Ингибиторы интегралы – поднимают процессы информационных вирусных РНК. Препараты находятся на 1-2 фазе клинических испытаний.
Препараты группы НИОТ, как уже отмечалось, являются нуклеозиднимы аналогами, которые через видоизменение молекулы нуклеозида поднимают процесс синтеза ДНК и блокируют действие обратной транскриптазы. С 1995 г. стали использовать ингибиторы протеазы, что существенно повлияло на продолжительность жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией. В 1996 г. появились препараты группы ННИОТ.
Начало столетия ознаменовано появлением и активными клиническими испытаниями комбинированных – бустерных и двойных бустерных ингибиторов интегразы.
Такая краткая историческая справка.
Надо указать, что в преодолении проблемы ВИЧ-инфекции человечество сделало большой шаг вперед. ВИЧ и вызванные им заболевания, в частности, СПИД больше не является причиной летальности в странах, где доступна АРТ.
Целиком очевидно, что наиболее мощной должны быть первая терапия; она даст возможность максимально долго удерживать уровень вирусной нагрузки ниже возможности его определения, и предотвратит деструкцию иммунной системы, которая крайне важна для детского развивающегося организма. В контексте сказанного понятно, почему не следует применять монотерапию, почему битерапию можно применять, но она является альтернативой ВААРТ.
Общепринятыми, в том числе для детского возраста, считаются комбинации:
2НИОТ+ИП; 2НИОТ+ННИОТ.
Комбинации НИОТ: ZDV+ddi (ВИДЕКС); ZDV+ЗТС; d4Т (ЗЕРИТ)+ ddi (ВИДЕКС); d4Т (ЗЕРИТ)+ЗТС.
Не рекомендуются комбинировать: d4Т+ZDV; ddС+ d4Т; ddС+ЗТС.
Выбор ИП и ННИОТ для стартовой терапии у детей базируется на клинических протоколах и предусматривает:
1.вариант, кому предоставляется первенство – NFV или RNV
2. альтернативний вариант:
- IDV – если ребенок может глотать капсулы;
- EFV у детей после 3-х лет (JAMA, 283:492,2000)
- EFV+ NFV ( NTJM, 341:1874, 1999)
Альтернативные схемы стартовой терапии у детей:
- 2НИОТ+ NVP (NEJM, 336:1343, 1997)
- 2НИОТ+АВС
- 2НИОТ
Схему 2НИОТ+ NVP не следует применять, если она не верна при использовании в режиме профилактики вертикальной трансмиссии.
Остановимся на использовании d4Т (ЗЕРИТ) и ddi (ВИДЕКС) – препаратов, наиболее часто применяемых как мощная стартовая терапия для детей в Украине, в частности в Киеве.
Приведем результаты протоколов клинических испытаний этих препаратов.
„Педиатрическая фаза I/II изучение диданозина ВИДЕКСА” (NEJ, 1991, 324:137-44) Butler K.M., Husson R. N., Balis F.M. et al.
Это был первый опыт применения ddi в педиатрической практике. Препарат применяли у 43 детей, в том числе у 16 – тех, кого лечили AZT и у 27 наивных пациентов. Понятие наивности означает отсутствие опыта использования этими больным антиретровирусных средств. Основная цель протокола – оценить эффективность и безопасность диданозина. Результаты такие:
- ddi (ВИДЕКС) хорошо воспринимается детьми
- безопасный
- для достижения оптимальной активности препарата нужно учитывать его фармакокинетические особенности у конкретного больного.
„Рандомизорованное изучение режима двухкратного дневного приема диданозина ВИДЕКСА у ВИЧ-инфицированных детей” (J.Ped. 1993; 122: 966-973) Blanche S., Calvez T., Rousioux C.
Ddi (ВИДЕКС) применяли у 34 детей, которые стали резистентными или не переносили AZT.
Результат исследования продемонстрировал отсутствие влияния двухкратного дневного режима, дозирование препарата на его эффективность и переносимость. При этом у детей наблюдалась выразительная редукция р24 антигенемии. Более интенсивно на лечение реагировали дети, у которых уровень CD4+ лимфоцитов превышал 50 клеток в 1 мл.
В ходе следующих исследований изучались возможные комбинации ddi (ВІДЕКС) с ZDV (Husson R.N. et.al. Pediatnics, 1994, 93:316-322; Muller B.U., J.Rеdє, 199 125:142-146, Gibb D., Br.J.Clin. Pharmacol, 1995, 39:257-30). Была показана более высокая эффективность битерапии ZDV+ ddi (ВИДЕКС) сравнительно с монотерапией одним из названных препаратов
Протокол PACTG 152 продемонстрировал, что у детей с симптоматической формой ВИЧ-инфекции монотерапия ddi (ВИДЕКС) и комбинация ddi (ВИДЕКС) + ZDV более эффективные, чем монорепия ZDV. При этом эффективность одного ddi (ВИДЕКС) подобна комбинации ZDV+ ddi (ВИДЕКС) – вероятно.через меньшую гематологическую токсичность. Только при оценке динамики неврологических нарушений битерапия превалировала по эффективности над монотерапией ddi (ВИДЕКС) – благодаря тому, что последний хуже, чем ZDV, одолевает гематоэнцефалический барьер.
Клинические испытания d4Т (ЗЕРИТ) начались в 1995 г., когда M.W.Кlіnе, L.M. Dunrl, J.F.Church и другие авторы опубликовали результаты „педиатричкой фазы I/II” у 37 детей. Из них 27 пациентов имели опыт лечения ZDV. У 30 детей отмечалась симптоматическая стадия болезни. Уровень CD4+ лимфоцитов был в пределах 2-2290 клеток в 1 мл.
Результаты исследования свидетельствовали о хорошей переносимости и безопасности препарата, о том, что его фармакокинетические свойства постоянны и предвидены (Pediatnics, 1995; 96:247-252).
Позднее M.W.Кlіnе и соавторы, изучив результаты комбинированного приема ddi (ВИДЕКС) + d4Т (ЗЕРИТ) у 8 детей с развитой формой ВИЧ-инфекции, констатировали хорошую переносимость и безопасность объединенного применения этих средств в исследуемой группе (Pediatnics, 1996; 97:886-890).
PACTG 327 „Комбинированная терапия d4Т (ЗЕРИТ)/ ddi (ВИДЕКС) у детей с ВИЧ-инфекцией”.
Изучалась возможность применения комбинированной терапии d4Т (ЗЕРИТ)/ ddi (ВИДЕКС) у 108 детей в возрасте 1,6-11,5 года с уровнем CD4+ лимфоцитов в пределах 8-3432 клеток в 1 мл. Установлено, что дети хорошо переносят такую терапию, эффект сохраняется 48 недель, но вирус угнетается не полностью (M.W.Кlіnе, Dyke R.B. et.al. Pediatnics, 1999.).
(ВИДЕКС)/ЗТС и ddi (ВИДЕКС) монотерапии у детей с ВИЧ-инфекцией”
Исследование доказало высшую клинико-лабораторную эффективность комбинированной терапии по сравнении с монотерапией ddi (ВИДЕКС) у 236 пациентов (Mckinney Re., Johnson G.M. et al., J.Pediatr., 1998; 133:500-508)
Мы уделили такое внимание исследовательским протоколам, чтобы подчеркнуть: терапия ВИЧ-инфекции не может быть эмпирической и волюнтаристской, лишь результаты исследований должны стать основой стандартной лечебной тактики. Следует отметить, что важно научиться использовать опыт, накопленный в других странах – как для изготовления стандартов, так и для систематического обновления.
В Киеве ВААРТ начали использовать в ноябре 2001 года, когда у 2 детей применили трехкомпонентную схему (ZDV+ddi (ВИДЕКС)+ NFV и ZDV+ddi (ВИДЕКС)+IDV); в июле 2002 года схему ddi (ВИДЕКС)+d4Т (ЗЕРИТ)+ NFV применили еще у 8 пациентов.
Опыт небольшой, больные – разноплановые, к началу АРТ находились в разных стадиях заболевания, материальное обеспечение не дает возможности адекватно мониторить лечение, - все это усложняет анализ эффективности лечения. Но определенные выводы сделать можно:
АРТ – это кардинальное звено в лечении детей с ВИЧ-инфекцией
- началу АРТ должны предшествовать формирование у родителей высокой благосклонности к лечению. По нашим данным, у 10 лиц, которые получают ВААРТ, у двух детей терапия была прекращена через 6 и 13 месяцев вследствие недостаточной преданности родителей.
- все дети добавили в весе, снизились темпы их отставание в физическом развитии, частота заболеваний, значительно реже возникала потребность у них в госпитализации
- реверсия таких клинических симптомов ВИЧ, как гепатит, энцефалопатия, кардиопатия с явлениями хронической сердечно-сосудистой недостаточности, синдром мальабсорбции, хроническая диарея, тяжелая тромбоцитопения, стала возможна только при наличии АРТ.
- у всех детей с прогресссирующей лейкоэнцефалопатией определялось замедление темпов нарастания неврологической симптоматики.
Каждый 100-ый человек в Украине ВИЧ-положительный, из них приблизительно десятая часть – дети. Крайне интересный и сложный вопрос клиники ВИЧ-инфекции у детей, диагностики и лечения оппортунистических инфекций, вакцинопрофилактики, питания и реабилитации. Надеемся, что это станет предметом дальнейшего обсуждения
Очевидно одно: без широкомасштабной дискуссии, в том числе и на страницах медицинских изданий, сложно будет достичь прогресса в понимании такой сложной и, к сожалению, чрезвычайно актуальной проблемы, как ВИЧ-инфекция.